Via di segnalazione di ippopotamo: controlla la dimensione…

Via di segnalazione di ippopotamo
Via di segnalazione di ippopotamo

La via di segnalazione di ippopotamo , conosciuta anche come via Salvador / verruche / ippopotamo, controlla la dimensione degli organi negli animali attraverso la regolazione della proliferazione cellulare e dell’apoptosi . Il percorso prende il nome da uno dei suoi principali componenti di segnalazione: la proteina chinasi Hippo (Hpo). Le mutazioni in questo gene portano alla crescita eccessiva dei tessuti o al fenotipo ” ippopotamo ” .

Una questione fondamentale nella biologia dello sviluppo è come un organo sa smettere di crescere dopo aver raggiunto una particolare dimensione. La crescita degli organi si basa su diversi processi che si verificano a livello cellulare, compresa la divisione cellulare e la morte cellulare programmata (o apoptosi). Il percorso di segnalazione di ippopotamo è coinvolto nel contenimento della proliferazione cellulare e nella promozione dell’apoptosi. Poiché molti tumori sono contrassegnati da una divisione cellulare incontrollata, questa via di segnalazione è diventata sempre più significativa nello studio del cancro umano. Il percorso di ippopotamo ha anche un ruolo fondamentale nell’autorinnovamento e nell’espansione delle cellule progenitrici e cellule staminali specifiche dei tessuti. 

La via di segnalazione di Ippona sembra essere altamente conservata . Mentre la maggior parte dei componenti del pathway Hippo sono stati identificati nella mosca della frutta ( Drosophila melanogaster ) utilizzando schermi genetici a mosaico , i orthologs di questi componenti (geni che funzionano in modo analogo in diverse specie ) sono stati successivamente trovati nei mammiferi . Pertanto, la delineazione del pathway in Drosophila ha aiutato a identificare molti geni che funzionano come oncogeni o soppressori tumorali nei mammiferi.

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Meccanismo 


Il pathway di Ippona consiste in una cascata di core chinasi in cui l’Hpo fosforila la proteina chinasi Warts (Wts). Hpo (MST1 / 2 nei mammiferi) è un membro della famiglia Ste-20 delle protein chinasi. Questo gruppo altamente conservato di serina / treonina chinasi regola diversi processi cellulari, tra cui la proliferazione cellulare, l’apoptosi e varie risposte allo stress. Una volta fosforilato, Wts ( LATS1 / 2 nei mammiferi) diventa attivo. Misshapen (Msn, MAP4K4 / 6/7 nei mammiferi) e Happyhour (Hppy, MAP4K1 / 2/3/5 nei mammiferi) agiscono in parallelo a Hpo per attivare Wts. Wts è una chinasi nucleare associata a DBF-2. Queste chinasi sono noti regolatori della progressione del ciclo cellulare, della crescita e dello sviluppo. Sono note due proteine ​​che facilitano l’attivazione di Wts: Salvador (Sav) e Mob come soppressore del tumore (Mats). Sav (WW45 nei mammiferi) è una proteina contenente un dominio WW, il che significa che questa proteina contiene una sequenza di aminoacidi in cui un triptofano e una prolina invariante sono altamente conservati. L’Hpo può legare e fosforilare Sav, che può funzionare come una proteina scaffold perché questa interazione Hpo-Sav favorisce la fosforilazione di Wts. L’Hpo può anche fosforilare e attivare i tappetini (MOBKL1A / B nei mammiferi), che consente a Mats di associarsi e rafforzare l’attività della chinasi di Wts. 

Wts attivati ​​possono quindi passare a fosforilare e inattivare il coactivator trascrizionale Yorkie (Yki). Yki non è in grado di legare il DNA da solo. Nel suo stato attivo, Yki si lega al fattore di trascrizione Scalloped (Sd), e il complesso Yki-Sd diventa localizzato al nucleo. Ciò consente l’espressione di diversi geni che promuovono la crescita degli organi, come la ciclina E , che promuove la progressione del ciclo cellulare e diap1 ( inibitore della drosofila dell’apoptosi proteina-1), che, come suggerisce il nome, impedisce l’apoptosi. Yki attiva anche l’espressione del microRNA del bantam , un regolatore di crescita positivo che colpisce specificamente il numero di cellule. Pertanto, l’inattivazione di Yki da parte di Wts inibisce la crescita attraverso la repressione trascrizionale di questi regolatori pro-crescita. Facendo fosforilare Yki alla serina 168, Wts promuove l’associazione di Yki con le proteine ​​14-3-3 , che aiutano ad ancorare Yki nel citoplasma e impedirne il trasporto al nucleo. Nei mammiferi, i due ortologhi Yki sono proteine ​​associate a Yes (YAP) e coactivator trascrizionale con PDZ-binding motif (TAZ). Quando attivato, YAP e TAZ possono legarsi a diversi fattori di trascrizione tra cui p73 , Runx2 e diversi TEAD. YAP regola l’espressione di Hoxa1 e Hoxc13 in cellule di topo e cellule epiteliali umane in vivo e in vitro. 

I regolatori a monte della cascata di chinasi HPO / Wts core includono il grasso proteico transmembrana e diverse proteine ​​associate alla membrana. Come una caderina atipica , il grasso (FAT1-4 nei mammiferi) può funzionare come recettore, sebbene un ligando extracellulare non sia stato identificato positivamente. Mentre è noto che il grasso si lega a un’altra caderina atipica, Dachsous (Ds), durante la modellazione dei tessuti, non è chiaro quale ruolo abbia la Ds nel regolare la crescita dei tessuti. Tuttavia, il grasso è riconosciuto come un regolatore a monte del percorso Hpo. Il grasso attiva l’Hpo attraverso la proteina apicale espansa (Ex FRMD6 / Willin nei mammiferi). L’ex interagisce con altre due proteine ​​localizzate apicalmente, Kibra ( KIBRAnei mammiferi) e Merlino (Mer; NF2 nei mammiferi), per formare il complesso Kibra-Ex-Mer (KEM). Sia Ex che Mer sono proteine ​​del dominio FERM , mentre Kibra, come Sav, è una proteina contenente un dominio WW. Il complesso KEM interagisce fisicamente con la cascata della chinasi Hpo, localizzando quindi la cascata della core chinasi sulla membrana plasmatica per l’attivazione. grasso può anche regolare Wts indipendentemente Ex / Hpo, attraverso l’inibizione del convenzionale miosina Dachs. Normalmente, Dach può legarsi e promuovere il degrado di Wts. 

Nel cancro 


In fruitfly, la via di segnalazione Ippona comporta una cascata chinasi coinvolge il Salvador (SAV), verruche (Wts) e Hippo (Hpo) protein chinasi. Molti dei geni coinvolti nella via di segnalazione dell’ippopotamo sono riconosciuti come soppressori del tumore , mentre Yki / YAP / TAZ è identificato come un oncogene . YAP / TAZ può riprogrammare le cellule tumorali in cellule staminali tumorali.  è riscontrato che YAP è elevato in alcuni tumori umani, tra cui cancro al seno , tumore del colon-retto e cancro del fegato. Questo può essere spiegato dal ruolo recentemente definito da YAP nel superareinibizione da contatto , una proprietà fondamentale di controllo della crescita di cellule normali in vitro e in vivo , in cui la proliferazione si ferma dopo che le cellule raggiungono la confluenza (in coltura) o occupano il massimo spazio disponibile all’interno del corpo e si toccano. Questa proprietà è tipicamente persa nelle cellule cancerose, permettendo loro di proliferare in modo incontrollato. Infatti, la sovraespressione YAP antagonizza l’inibizione del contatto. 

Molti dei componenti del percorso riconosciuti come geni oncosoppressori sono mutati nei tumori umani. Ad esempio, mutazioni in Fat4 sono state trovate nel cancro al seno, mentre NF2 è mutato in schwannoma familiare e sporadico. Inoltre, diverse linee cellulari tumorali umane invocano mutazioni delle proteine ​​WW45 e MOBK1B. Tuttavia, recenti ricerche di Marc Kirschner e Taran Gujral hanno dimostrato che i componenti del pathway di Ippona possono avere un ruolo più sfumato nel cancro di quanto si pensasse in precedenza. L’inattivazione del pathway di ippopotamo ha potenziato l’effetto di 15 farmaci oncologici approvati dalla FDA promuovendo la chemioterapia. In un altro studio, è stato trovato che il pathway chinasi di Ippona LATS1 / 2 sopprime l’immunità del cancro nei topi. Due start-up oncology venture-backed, Vivace Therapeutics e la sussidiaria General Biotechnologies Nivien Therapeutics, stanno attivamente sviluppando inibitori della chinasi mirati al pathway di Ippona.

Regolazione della dimensione degli organi umani


Il cuore è il primo organo formatosi durante lo sviluppo dei mammiferi. Un cuore correttamente dimensionato e funzionale è vitale per tutta la vita. La perdita di cardiomiociti a causa di lesioni o malattie porta a insufficienza cardiaca, che è una delle principali cause di morbilità e mortalità umana. Sfortunatamente, il potenziale rigenerativo del cuore adulto è limitato. Il pathway Hippo è una cascata di segnalazione recentemente identificata che svolge un ruolo evolutivamente conservato nel controllo delle dimensioni degli organi inibendo la proliferazione cellulare, promuovendo l’apoptosi, regolando il destino delle cellule staminali / progenitrici e, in alcune circostanze, limitando le dimensioni delle cellule. La ricerca indica un ruolo chiave di questa via nella regolazione della proliferazione dei cardiomiociti e delle dimensioni del cuore. Inattivazione della via di ippopotamo o attivazione del suo effettore a valle, il coattivatore della trascrizione proteica associata a Yes, migliora la rigenerazione cardiaca. Diversi noti segnali a monte del percorso di Ippona come stress meccanico, segnale del recettore accoppiato con proteine ​​G e stress ossidativo sono noti per svolgere ruoli critici nella fisiologia cardiaca. Inoltre, è stato dimostrato che la proteina associata a Si per regolare il destino dei cardiomiociti attraverso più meccanismi trascrizionali.

Tabella riassuntiva 


Drosophila melanogaster Ortholog (s) umano Descrizione e ruolo delle proteine ​​nella via di segnalazione dell’ippopotamo
Dachsous (Ds) DCHS1 , DCHS2 Caderina atipica che può fungere da ligando per il recettore del grasso
Grasso (Ft) FAT1 , FAT2, FAT3,FAT4 (FATJ) Caderina atipica che può fungere da recettore per il percorso di Ippona
Espanso (Es) FRMD6 / Will Proteina apicale contenente il dominio FERM associata a Kibra e Mer come regolatore a monte della cascata della core chinasi
Tetto (tetto) Miosina non convenzionale che può legare Wts, promuovendone il degrado
Kibra (Kibra) WWC1 Proteina apicale contenente dominio WW che associa Ex e Mer come regolatore upstream della cascata della core chinasi
Merlino (Mare) NF2 Proteina apicale contenente il dominio FERM che si associa con Ex e Kibra come regolatore upstream della cascata della core chinasi
Hippo (Hpo) MST1 , MST2 Chinasi di tipo Sterile-20 che fosforila e attiva Wts
Salvador (Sav) WW45 ( SAV1 ) Proteina contenente dominio WW che può agire come una proteina scaffold, facilitando la fosforilazione delle verruche da parte di Ippona
Warts (Wts) LATS1 , LATS2 Chinasi di DBF-2 nucleare che fosforila e inattiva Yki
Mob come soppressore del tumore (Mats) MOBKL1A ,MOBKL1B Chinasi che si associa a Wts per potenziare la sua attività catalitica
Yorkie (Yki) YAP , TAZ Coattivatore trascrizionale che si lega a Sd nella sua forma attiva, non fosforilata, per attivare l’espressione di bersagli trascrizionali che promuovono la crescita cellulare, la proliferazione cellulare e prevengono l’apoptosi
Scalloped (Sd) TEAD1 , TEAD2 ,TEAD3 , TEAD4 Fattore di trascrizione che lega Yki per regolare l’espressione genica bersaglio

I contenuti in questa pagina hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico.

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