Terapia elmintica: un tipo sperimentale di immunoterapia…

Terapia elmintica

La terapia elmintica, un tipo sperimentale di immunoterapia, è il trattamento di malattie autoimmuni e disordini immunitari per mezzo di un’infestazione intenzionale con un helminth o con le uova di un helminth. Gli elminti sono vermi parassiti come anchilostomi, tricocefali e nematodi che si sono evoluti per vivere all’interno di un organismo ospite sul quale fanno affidamento per i nutrienti. Questi vermi sono membri di due phyla; nematodi, che sono utilizzati principalmente nella terapia con elminti umani e vermi piatti ( trematodi ).

La terapia elmintica consiste nell’inoculazione del paziente con specifici nematodi parassitari intestinali (elminti). Un certo numero di tali organismi sono attualmente in fase di studio per il loro uso come trattamento, tra cui: Trichuris suis ovi, comunemente noti come uova di tricocefali di maiale ; Necator americanus, comunemente noto come anchilostomi ; Trichuris trichiura ovi, comunemente chiamati uova di tricocefali umani; e Hymenolepis diminuta , comunemente noto come cisticer di tenia del ratto.

Mentre le ultime quattro specie possono essere considerate mutualiste – fornendo benefici all’ospite senza causare danni a lungo termine – esistono altre specie elmintiche che hanno dimostrato effetti terapeutici ma che hanno anche il potenziale di provocare effetti meno desiderabili o addirittura dannosi e quindi non condividere le caratteristiche ideali per un elminto terapeutico. Questi includono Ascaris lumbricoides, comunemente noto come nematodi gigante umano; Strongyloides stercoralis, comunemente noto come roundworm umano; Enterobius vermicularis, comunemente noto come ossiuri o nematodi; eHymenolepis nana, noto anche come tenia nana.

Obiettivi attuali della ricerca : morbo di Crohn , colite ulcerosa , malattia infiammatoria intestinale , celiachia , sclerosi multipla e asma .

L’infezione da elminti è emersa come una possibile spiegazione per la bassa incidenza di malattie autoimmuni e allergie nei paesi meno sviluppati, mentre i tassi di infezione ridotti sono stati collegati con l’aumento significativo e sostenuto delle malattie autoimmuni osservato nei paesi industrializzati. 

Incidenza di malattie autoimmuni e infestazione parassitaria 


Mentre è riconosciuto che c’è probabilmente una predisposizione genetica in alcuni individui per lo sviluppo di malattie autoimmuni, il tasso di aumento dell’incidenza delle malattie autoimmuni non è il risultato di cambiamenti genetici negli esseri umani; il tasso aumentato di malattie autoimmuni nel mondo industrializzato si sta verificando in un tempo troppo breve per essere spiegato in questo modo. Ci sono prove che uno dei motivi principali per l’aumento delle malattie autoimmuni nelle nazioni industrializzate è il cambiamento significativo dei fattori ambientali nel corso dell’ultimo secolo. I fattori ambientali includono l’esposizione a determinati prodotti chimici artificiali da processi industriali, medicinali, agricoltura e preparazione dei cibi. Si ipotizza che l’assenza di esposizione a determinati parassiti, batteri e virus stia giocando un ruolo significativo nello sviluppo delle malattie autoimmuni nelle nazioni occidentali più igienizzate e industrializzate.

La mancanza di esposizione a patogeni e parassiti naturali può causare un’aumentata incidenza di malattie autoimmuni. I dati di correlazione hanno mostrato che la prevalenza di infezioni da elminti è maggiore a sud dell’equatore, dove i tassi di malattie autoimmuni come la sclerosi multipla sono bassi. Ciò è coerente con l’ ipotesi igienica che suggerisce che le infezioni da elminti proteggono gli individui dallo sviluppo di malattie autoimmuni piuttosto che essere un agente responsabile per indurre loro. Una spiegazione completa di come i fattori ambientali svolgono un ruolo nelle malattie autoimmuni non è stata ancora proposta. Studi epidemiologici come la meta-analisi di Leonardi-Bee et al.,tuttavia, hanno contribuito a stabilire il legame tra l’infestazione da parassiti e il loro ruolo protettivo nello sviluppo di malattie autoimmuni.

Ipotesi 


Sebbene il meccanismo (o meccanismi) di sviluppo di malattie autoimmuni non sia del tutto definito, vi è ampio consenso sul fatto che la maggior parte delle malattie autoimmuni sono causate da risposte immunologiche inappropriate a antigeni innocui , sospinti da un ramo del sistema immunitario noto come risposta immunitaria di tipo TH1 . Gli antigeni extracellulari attivano principalmente la risposta TH2, come osservato con le allergie, mentre gli antigeni intracellulari attivano una risposta TH1. Le cellule Th possono essere suddivise in sottotipi in base alle citochine caratteristiche che secernono. Le risposte immunitarie Th2 determinano il rilascio di citochine associate alla riduzione dell’infiammazione come l’ interleuchina 4 ,interleuchina 5 e interleuchina 10 . Queste citochine sono pensate per migliorare i sintomi di molte malattie autoimmuni. Viceversa, le risposte immunitarie Th1 sono caratterizzate dall’interferone delle citochine gamma (IFNγ) e dal fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα), entrambi i quali sono pensati per aumentare l’infiammazione e peggiorare la progressione delle malattie autoimmuni e dei loro sintomi. La relazione tra questi due tipi di risposta immunitaria è un tema centrale delle basi biologiche dell’ipotesi dell’igiene, che suggerisce l’esistenza di un’azione normativa tra i due tipi di risposta. Tuttavia, l’osservazione che le allergie e la risposta autoimmune stanno aumentando ad un tasso simile nelle nazioni industrializzate sembra minare l’ipotesi igienica.

L’ipotesi igienica propone che una risposta immunitaria appropriata sia in parte appresa dall’esposizione a microrganismi e parassiti e in parte regolata dalla loro presenza. Nelle nazioni industrializzate, gli esseri umani sono esposti a livelli leggermente inferiori di questi organismi, potenzialmente con conseguente sistema immunitario squilibrato. Lo sviluppo di vaccini, pratiche igieniche e cure mediche efficaci ha diminuito o eliminato la prevalenza e l’impatto di molti organismi parassitari, nonché di infezioni batteriche e virali. Questo è stato di ovvio beneficio con l’efficace sradicamento di molte malattie che hanno afflitto gli esseri umani. Tuttavia, mentre molte gravi malattie sono state sradicate, anche l’esposizione dell’uomo a parassiti benigni e apparentemente benefici è stata ridotta in modo proporzionato. La spinta centrale dell’ipotesi è, quindi,le cellule T regolatorie negli individui possono dipendere dall’esposizione a organismi come lattobacilli, vari micobatteri ed elminti. La mancanza di esposizione ad antigeni benigni sufficienti, in particolare durante l’infanzia, è talvolta suggerita come causa dell’aumento delle malattie autoimmuni e delle malattie per le quali l’infiammazione cronica è un componente importante nel mondo industrializzato.

Esistono due perfezionamenti all’ipotesi dell’igiene, l’ipotesi dei “vecchi amici” e la “teoria della deplezione dei microbiomi”.

L’ipotesi dei vecchi amici modifica l’ipotesi igienica proponendo che le cellule T regolatorie possano diventare pienamente efficaci solo se vengono stimolate dall’esposizione a microrganismi e parassiti che hanno bassi livelli di patogenicità e che sono coesistiti universalmente con gli esseri umani nel corso della nostra storia evolutiva. Questa ipotesi è stata recentemente resa più credibile da uno studio che dimostra l’impatto di organismi infettivi ed elminti in particolare su geni responsabili della produzione di varie citochine , alcuni coinvolti nella regolazione dell’infiammazione, in particolare quelli associati allo sviluppo di Crohn malattia , colite ulcerosa e malattia celiaca.

La teoria della deplezione dei microbiomi postula che l’assenza di un’intera classe di organismi dall’ecologia umana interiore sia un profondo squilibrio evolutivo che destabilizza il sistema immunitario, provocando una malattia. Il microbioma è “esaurito”. Il modo per correggere la disregolazione è quello di “ricostituire” o reintegrare le specie chiave in individui sani prima dello sviluppo delle malattie umane della vita moderna. Come organismi chiave, gli elminti sono fondamentali per correggere la disregolazione immunitaria e il loro reintegro può essere una prevenzione delle malattie. La teoria della deplezione del bioma parte da un approccio al modello farmacologico, che rimane l’obiettivo attuale della terapia elmintica, come evidenziato da numerosi studi clinici attualmente in corso per gli stati patologici esistenti.

Proposto meccanismo d’azione


I dati sperimentali supportano l’ipotesi che le infezioni elmintiche clinicamente indotte abbiano la capacità di alleviare o mitigare le risposte immunitarie. Si ritiene che la maggior parte dei disordini autoimmuni implichi risposte immunitarie iperattive di Th1 o Th17 che sono regolate dalla promozione di una risposta Th2 da parte di elminti. Gli elminti secernono molecole immunoregolatrici che promuovono l’induzione di cellule T regolatorie mentre inibiscono la funzione di cellule presentanti l’antigene e altre cellule T. Come tale, la terapia elmintica tenta di ripristinare l’omeostasi spostando una risposta proinfiammatoria Th1 iperattiva a una risposta Th2 con infiammazione ridotta. Studi sull’uomo e sugli animali hanno fornito evidenza di diminuzione delle risposte immunitarie di Th1 e Th17 con uno spostamento verso la produzione di citochine Th2 con conseguente riduzione significativa dei livelli di interleuchina 12 e IFNy con aumenti simultanei delle cellule T regolatorie , interleuchina 4 , interleuchina 5 e interleuchina 10 di test soggetti. Queste osservazioni indicano che la terapia con elminti può fornire protezione contro le malattie autoimmuni non solo attraverso la prevenzione, dal momento che gli elminti possono essere presenti prima che si sviluppi la malattia autoimmune, ma anche dopo l’inizio delle risposte autoimmuni. Inoltre, le risposte dile cellule T helper di tipo 2raramente uccidono i vermi parassiti. Piuttosto, la risposta Th2 limita l’infezione riducendo la vitalità e la capacità riproduttiva del parassita.

Data la down regulation delle risposte immunitarie Th1 e Th17 con la terapia elmintica, le risposte immunitarie ad altri patogeni e allergeni possono essere soppresse. Di conseguenza, le infezioni elmintetiche incontrollate e incontrollate possono essere associate con l’immunità soppressa ai virus e ai batteri che normalmente attivano le risposte immunitarie Th1 e Th17 necessarie per la protezione contro di loro, portando a malattia o malattia.

Ricerca


L’evidenza a sostegno dell’idea che le infezioni da elminti riducano la gravità delle malattie autoimmuni deriva principalmente da modelli animali. Studi condotti su topi e modelli di ratto di colite, sclerosi muscolare, diabete di tipo 1 e asma hanno mostrato che i soggetti con infezione da elminti mostrano protezione dalla malattia. Mentre gli elminti sono spesso considerati un gruppo omogeneo, esistono considerevoli differenze tra le specie e l’utilizzo di specie nella ricerca clinica varia tra prove umane e animali. Come tale, si deve usare cautela nell’interpretazione dei risultati da modelli animali. 

La terapia elmintica è attualmente allo studio come trattamento per diverse malattie autoimmuni (non virali) nell’uomo, inclusa la celiachia, malattia di Crohn, sclerosi multipla, colite ulcerosa, e aterosclerosi. Attualmente non è noto quale dose clinica o specie di elminti sia il metodo di trattamento più efficace. I nematodi sono stati collegati al rischio ridotto di sviluppare asma, mentre i lumbricoides di Ascaris(infezione da ascaridi) era associato ad un aumentato rischio di asma. Allo stesso modo, Hymenolepis nana , Trichuris trichiura , Ascaris lumbricoides , Strongyloides stercoralis , Enterobius vermicularis e Trichuris suis ovuli sono stati tutti trovati per ridurre il numero di esacerbazioni dei sintomi, ridurre il numero di recidive di sintomi e diminuire il numero di nuovi o allargando le lesioni cerebrali in pazienti con sclerosi multipla a dosi comprese tra 1.180 e 9.340 uova per grammo. Tuttavia, Ascaris lumbricoidesStrongyloides stercoralis e Enterobius vermicularis non sono considerati adatti all’uso terapeutico nell’uomo perché non soddisfano i criteri per un elminto terapeutico.

Trichuris suis ovuli è stata utilizzata in molti casi per il trattamento di malattie autoimmuni perché si è pensato per essere non patogeno per l’uomo e, pertanto, è stato reso come sicuro. L’uso di Trichuris suis ov è stato concesso dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti come medicinale sperimentale (IMP). Mentre nel Regno Unito, l’anchilostomo Necator americanus ha ottenuto una licenza IMP da parte delle autorità di regolamentazione dei medicinali e della sanità. Questo hookworm è probabile che sia relativamente sicuro, anche se può causare effetti indesiderati gastrointestinali temporanei, soprattutto dopo l’inoculazione iniziale e con dosi più elevate. 

Le caratteristiche ideali generali per un elminto terapeutico sono le seguenti:

  • Poco o nessun potenziale patogeno
  • Non si moltiplica nell’host
  • Non può essere diffuso direttamente ai contatti più stretti
  • Produce una colonizzazione autolimitata nell’uomo
  • Produce una colonizzazione asintomatica nell’uomo
  • Non altera il comportamento nei pazienti con immunità depressa
  • Non è influenzato dai farmaci più comunemente usati
  • Può essere sradicato con un farmaco antielmintico
  • Può essere isolato libero da altri potenziali agenti patogeni
  • Può essere isolato o prodotto in grandi numeri
  • Può essere reso stabile per il trasporto e lo stoccaggio
  • Facile da amministrare

Potenziali effetti collaterali 


Gli elminti sono parassiti di grande successo in grado di stabilire infezioni a lungo termine all’interno di un ospite. Durante questo periodo, gli elminti competono con le cellule dell’organismo ospite per le risorse nutritive e quindi possiedono il potenziale per causare danni. Tuttavia, il numero di microrganismi ospitati da soggetti sottoposti a terapia elmintintica è molto piccolo e gli eventuali effetti collaterali si riscontrano solo nei primi tre mesi di infezione. A lungo termine, la stragrande maggioranza delle persone clinicamente infette è asintomatica, senza significative perdite di nutrienti. In effetti, l’assorbimento dei nutrienti può essere migliorato in alcuni soggetti che ospitano un piccolo numero di elminti. Se gli effetti collaterali della terapia elmintica dovessero diventare ingestibili, possono essere alleviati dall’uso di farmaci antielmintici. I sintomi clinici più comuni che possono verificarsi durante la terapia elmintintica possono includere:

  • Fatica 
  • Disturbi gastrointestinali 
  • Anemia
  • Febbre
  • Dolore addominale 
  • Perdita di peso 
  • Anoressia 
  • Diarrea
  • Malessere generale

I contenuti in questa pagina hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico.

Potrebbero interessarti anche...

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *

%d blogger hanno fatto clic su Mi Piace per questo: